抗體偶聯(lián)藥物 （ADC）
抗體偶聯(lián)藥物 (ADC) 是一類具有變革性的新一代生物制藥，正在重新定義癌癥和其他疑難雜癥的治療前景。ADCs 協(xié)同結(jié)合了單克隆抗體的靶向能力與細胞毒性藥物（即有效載荷）的細胞殺傷力。研究人員目前正在開發(fā)新型 ADC 設(shè)計，旨在進一步增強效果并減少腫瘤毒性。
新一代 ADC 顯示出良好的治療效果，推動了此類精準(zhǔn)免疫治療的快速發(fā)展。偶聯(lián)和連接子技術(shù)的新進展是新一代 ADC 開發(fā)的核心所在， 這些技術(shù)通過靶向難治性癌癥（如實體瘤、卵巢癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、前列腺癌等）進一步拓寬了腫瘤治療的范圍。
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目前開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)有：
- 復(fù)雜性：ADC 的組成和作用機制（MoA）組合非常復(fù)雜，需要借助正交體外表征以及基于細胞的檢測，并發(fā)揮高準(zhǔn)確度和精密度
- 連接子的穩(wěn)定性：開發(fā)具有化學(xué)穩(wěn)定性并且可在靶細胞內(nèi)裂解的連接子對于確保選擇性釋放細胞毒性有效載荷至關(guān)重要
- 細胞毒性藥物載荷：為提高治療指數(shù)并減少副作用，必須優(yōu)化 ADC 中所用細胞毒性藥物的效價和耐受性。
賽多利斯通過創(chuàng)新型分析技術(shù)、基于細胞的檢測和 3D 先進細胞模型來應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，從而簡化 ADC 候選藥物的研發(fā)過程：
- 結(jié)合平臺的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）
- 深入分析 ADC 的活性和特異性
- 詳細評估各種作用機制（MoA）
ADC 的作用機制
研究人員的目標(biāo)是創(chuàng)建強大的 ADC 表征工作流程，揭示結(jié)合和功能性作用機制（MoA）的差異，為抗體發(fā)現(xiàn)過程提供信息并改進該過程。大多數(shù)已獲得 FDA 批準(zhǔn)的以及處于臨床前、臨床研究階段的 ADC 候選藥物的 MoA 通常遵循以下步驟：
靶向結(jié)合：ADC 在血液中循環(huán)，直到遇到表面具有特定抗原的癌細胞。ADC 的抗體成分與抗原結(jié)合。
內(nèi)化：與抗原結(jié)合后，ADC-抗原復(fù)合物通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被癌細胞內(nèi)化。
釋放有效載荷：在細胞內(nèi)，連接子通常在溶酶體的酸性環(huán)境或特定酶的作用下被裂解，釋放出細胞毒性藥物。
細胞死亡：釋放出的藥物會干擾關(guān)鍵的細胞過程，例如 DNA 復(fù)制或蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致癌細胞死亡。
專為抗體偶聯(lián)藥物 (ADC) 打造的特色產(chǎn)品
Octet? 非標(biāo)記分子互作分析系統(tǒng)
Octet? 生物層干涉 (BLI) 平臺可并行測量蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，無需使用檢測試劑即可進行非標(biāo)記分析。這種可靠的方法能夠快速、實時地表征 ADC 與靶細胞受體之間的結(jié)合活性，即使在復(fù)雜和未純化的樣品中也是如此。
- 快速分析 ADC 與靶抗原（例如 HER2）的結(jié)合
- 深入表征靶標(biāo)和 FcγR 的結(jié)合動力學(xué)
- 直接定量細胞因子
Incucyte? 實時活細胞成像分析系統(tǒng)
Incucyte? 實時活細胞成像分析系統(tǒng)經(jīng)過精心設(shè)計，可直接在培養(yǎng)箱中觀察細胞變化。它可以對多種細胞類型和細胞相互作用（如免疫細胞活化、細胞健康和增殖）進行深入的功能和表型評估。
Incucyte? 21 CFR Part 11 軟件模塊提供全方位的安全保護以及電子記錄保存功能。
- ADC 內(nèi)化
- 靶細胞殺傷
- 細胞增殖、健康、凋亡
- 細胞周期分析
- ADC 細胞毒性和 ADCC/ADCP 活性測定 - 也適用于腫瘤球模型
- 旁觀者殺傷 - 也適用于腫瘤球模型
利用活細胞檢測和生物層干涉技術(shù)的整合平臺，構(gòu)建 ADC 候選藥物的全面體外功能和表型分析概況。
iQue? 高通量(HTS) 流式細胞分析儀
iQue? 高通量流式細胞分析儀是一種高通量的懸浮細胞和微球分析平臺，可在單孔中實現(xiàn)細胞表型和功能的多重分析，從而簡化工作流程并獲得信息豐富的數(shù)據(jù)集。iQue? 21 CFR Part 11 軟件模塊可確保分析從研究實驗室順利過渡到受監(jiān)管實驗室。
全方位的功能分析：抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）研究，包括關(guān)鍵自然殺傷（NK）細胞活化標(biāo)記物的定量
- 補體依賴的細胞毒性 (CDC) 檢測
- 活細胞抗體結(jié)合效價分析
- ADC 細胞毒性，細胞死亡量化
- 參與 NK 細胞殺傷機制的細胞因子的量化
- 旁觀者效應(yīng)的高通量分析
CellCelector 全自動無損細胞分離系統(tǒng)
CellCelector Flex 是一款獨特的全自動細胞成像和挑取平臺，將高內(nèi)涵成像系統(tǒng)與全自動細胞挑取平臺相結(jié)合，用于掃描、篩選和分離單細胞、克隆、細胞團和貼壁細胞集落。它可以并行處理數(shù)十萬個細胞，在 8 小時內(nèi)識別并篩選出可分泌大量目標(biāo)抗體的優(yōu)質(zhì)克隆團。
自動化助力簡化抗體發(fā)現(xiàn)：
- 用于細胞株開發(fā) (CLD) 的單細胞克隆
- 血漿 單B 細胞分泌物的篩選和分離轉(zhuǎn)移
- 雜交瘤及 CHO 克隆篩選及捕獲
實驗室過濾和純化
在研發(fā)項目中使用可成熟放大的 Sartobind? 層析膜進行快速、簡便的大分子純化。
Sartobind Protein A Lab
利用可成熟放大的 Protein A 層析膜快速完成 IgG 和 mAb 的親和純化。
Sartobind IEX Lab
快速、經(jīng)濟的 IEX，可在親和色譜后進行平行篩選和小規(guī)模污染物去除。
即插即用：功能靈活 可連接到注射器、泵或 FPLC 系統(tǒng)，無需單獨訂購昂貴的適配器 - 包裝內(nèi)已經(jīng)包括。
數(shù)秒內(nèi)可獲得高產(chǎn)量：通過對流方式進行物質(zhì)傳輸，即便是巨大的分子也可快速傳輸?shù)焦δ芑砻妫瑴p少循環(huán)時間，提高產(chǎn)率。
可成熟放大的技術(shù)：基于行業(yè)領(lǐng)先的 Sartobind? 平臺，消除不確定性，并大幅減少向生產(chǎn)過渡的優(yōu)化要求。
賽多利斯的抗體偶聯(lián)藥物 (ADC) 解決方案具有以下優(yōu)勢：
Incucyte?、iQue? 和 Octet? BLI 儀器均包含 21 CFR Part 11 軟件模塊，支持電子記錄保存和可追溯性、用戶管理以及電子簽名，有助于分析檢測從研發(fā)階段輕松過渡到臨床流程和商業(yè)制造。
經(jīng)優(yōu)化的工作流程組合，可輕松在多個平臺上生成數(shù)據(jù)，有助于更廣泛地分析多種不同的 ADC 特性。例如，除了 ADCC 活性之外，iQue? 還能定量其他關(guān)鍵活化標(biāo)記物和細胞因子（CD25、CD69、IFNγ 和顆粒酶 B）。這些數(shù)據(jù)與 Octet? 結(jié)合親和力數(shù)據(jù)相結(jié)合，可為研究人員在 ADC 開發(fā)過程中提供有用的生物物理和功能信息。
系統(tǒng)可自動采集和分析數(shù)據(jù)，并生成直觀圖譜，為無人值守提供便利?？稍?96 和 384 孔板規(guī)格中進行多重測定。
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常見問題解答
ADCs是一種靶向癌癥療方法，結(jié)合了單克隆抗體的特異性與細胞毒性藥物的效價，旨在將這些強效藥物選擇性地遞送至癌細胞，從而最大限度地減少傳統(tǒng)化療中會出現(xiàn)的全身毒性。
ADC 由三個主要部分構(gòu)成：
抗體：抗體是因為它能夠特異性地結(jié)合癌細胞表面表達的抗原這一特性進行選擇的。理想情況下，抗原應(yīng)該是癌細胞所特有的，或者至少在癌細胞上相對于正常細胞顯著表達。，從而確保 ADC 能夠高特異性地靶向并結(jié)合癌細胞。
細胞毒性藥物（有效載荷）：附著在抗體上的藥物通常是強效的細胞毒性劑，能夠殺死癌細胞。這些藥物的毒性通常很大，不能單獨使用，但當(dāng)通過抗體直接遞送至癌細胞時，能夠在較低、毒性較小的劑量下有效利用。
連接子：連接子是連接細胞毒性藥物和抗體的化學(xué)鍵或肽鍵，可在血液中保持穩(wěn)定，以防藥物過早釋放，避免可能對健康組織造成毒性。然而，一旦 ADC 被癌細胞內(nèi)化，連接子就會通過細胞過程裂解，釋放出細胞毒性藥物來發(fā)揮其細胞殺傷作用。
ADC 確實被視為生物制品。生物制品是一類源自生物體或含有生物體成分的藥物。ADC 是由抗體與具有生物學(xué)活性的藥物或細胞毒性化合物連接而成的復(fù)雜分子。ADC 中的抗體部分是一種利用生物技術(shù)方法在活細胞中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，因此將其歸類為生物制品。
美國食品藥品管理局 (FDA) 的藥品評估和研究中心 (CDER) 將 ADC 作為生物制品進行監(jiān)管，并遵守適用于生物制品的監(jiān)管途徑，包括生物制品許可申請 (BLA) 流程。
ADC 將單克隆抗體（一種生物制品）的靶向能力與細胞毒性藥物的癌細胞殺傷相結(jié)合，可以更精準(zhǔn)地靶向癌細胞，同時大幅減少對健康細胞的影響。因此，ADC 成為治療特定類型癌癥的有力工具。
ADC 是一種復(fù)雜的藥物，旨在將細胞毒性藥物遞送到靶向癌細胞。ADC 的生產(chǎn)涉及幾個關(guān)鍵步驟：
抗體生產(chǎn)：
該過程始于生成能夠特異性結(jié)合癌細胞表面表達的抗原的單克隆抗體 (mAb)。這些抗體是由從單個母細胞克隆出來的免疫細胞產(chǎn)生的，確保了特異性和一致性。
mAb 的生產(chǎn)通常需要用到哺乳動物細胞培養(yǎng)系統(tǒng)，例如中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，這些細胞被工程化以產(chǎn)生目標(biāo)抗體。
細胞毒性藥物和連接子的合成：
細胞毒性藥物也稱為“有效載荷”，是一種能夠殺死癌細胞的強效藥物，毒性通常很大，不能單獨使用。
化學(xué)合成的連接子分子用于連接細胞毒性藥物與抗體。連接子在血流中必須保持穩(wěn)定，以防藥物過早釋放，但一旦進入靶向癌細胞就應(yīng)釋放藥物。
偶聯(lián)：
抗體通過連接子與細胞毒性藥物進行化學(xué)偶聯(lián)。這一步至關(guān)重要，需要精準(zhǔn)控制，確保正確數(shù)量的藥物分子附著到每個抗體分子上，附著比率稱為藥物-抗體比率 (DAR)。
偶聯(lián)方法各式各樣，但常見的方法是使用抗體上的半胱氨酸或賴氨酸殘基與連接子形成穩(wěn)定的化學(xué)鍵。
純化：
偶聯(lián)后的 ADC 混合物包含各種具有不同 DAR 的物質(zhì)，以及未偶聯(lián)的抗體和游離藥物。將混合物純化，分離出具有所需 DAR 的 ADC 并去除雜質(zhì)。
純化過程可以使用疏水作用色譜 (HIC)、體積排阻色譜 (SEC) 或親和色譜等技術(shù)。
質(zhì)控和表征：
ADC 成品經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)控測試，以確保純度、穩(wěn)定性和生物學(xué)活性。測試內(nèi)容包括聚集、游離藥物含量和抗體的功能性。
可以使用流式細胞術(shù)、質(zhì)譜、高效液相色譜 (HPLC) 和酶聯(lián)免疫吸附測定 (ELISA) 等表征技術(shù)來分析 ADC 的特性。
配方和包裝：
將純化后的 ADC 配制成穩(wěn)定的藥物制劑，可能需要添加穩(wěn)定劑或賦形劑。
在無菌條件下將成品裝入小瓶或其他合適的容器中，然后包裝分發(fā)
是的，ADC 被視為一種靶向療法。這類藥物能夠特異性靶向并殺死癌細胞，同時避免損傷健康細胞，這是靶向癌癥療法的一個顯著特點。ADC 的單克隆抗體成分選擇性地與癌細胞表面通常過表達的抗原結(jié)合，將細胞毒性藥物直接輸送到腫瘤。這種靶向方法旨在提高治療效果并減少傳統(tǒng)化療帶來的副作用。
ADC 已用于治療多種類型的癌癥。ADC 對特定癌癥的適用性取決于癌細胞表面是否存在可靶向的抗原。以下是一些已獲批的ADC 或正在研究用于治療的癌癥類型：
- 乳腺癌：曲妥珠單抗 emtansine (Kadcyla)?用于靶向HER2?陽性乳腺癌。
- 淋巴瘤：布倫妥昔單抗vedotin (Adcetris)?用于治療霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤。
- 白血?。?/strong>吉妥珠單抗 ozogamicin (Mylotarg)?靶向CD33?陽性的急性髓細胞白血病 (AML)。
- 膀胱癌：恩福單抗 vedotin (Padcev)?用于治療較常見的膀胱癌類型— 尿路上皮癌。
- 肺癌：針對非小細胞肺癌 (NSCLC)?靶標(biāo)特定抗原的 ADC?正在開發(fā)中。
- 胃癌：曲妥珠單抗 deruxtecan (Enhertu)?用于治療 HER2?陽性的胃癌或胃食管連接處腺癌。
- 多發(fā)性骨髓瘤：針對多發(fā)性骨髓瘤靶向 BCMA（B?細胞成熟抗原）等抗原的 ADC?正在研究中。
ADC 的開發(fā)是一個活躍的研究領(lǐng)域，還有更多針對一系列其他癌癥的 ADC 正處于臨床試驗階段。ADC 在治療特定類型癌癥方面的成功取決于對癌細胞中高度表達的合適抗原的識別，以及能夠有效遞送細胞毒性藥物載荷的抗體靶向這些抗原的能力。
