6件式生物制造設備的靈活替代品

“中國不一定需要建造一個大型設施，例如6部15,000L的生物反應器。盡管中國市場不像美國或歐盟那樣成熟，但我們有機會從過去汲取教訓，并利用最新技術來進行改進”，周博士表示。

在過去的二十年里，周博士為三大洲眾多多功能生物制劑CMC團隊提供了戰(zhàn)略指導。他曾擔任健贊公司(Genzyme)商業(yè)細胞培養(yǎng)開發(fā)部高級主管約五年。該公司是賽諾菲集團(SANOFI）旗下公司，在連續(xù)生物工藝領域始終保持領先地位。

“這些專為間歇式加工而設計的大型設施需要大量投資，要很長時間才能建成。對于建造它們的公司來說，風險相當大。技術發(fā)展強化了工藝，提高了生產率，讓我們能夠以更小的占地面積運營設施，甚至考慮到他們可能需要額外基礎設施，”周博士繼續(xù)表示。

當然，灌注培養(yǎng)本身并不是一項新技術。公司歷來使用不穩(wěn)定蛋白質的灌注工藝，其若在間歇式生物反應器中保留幾天則會降解?，F(xiàn)在，在多大程度上企業(yè)可能會考慮非不穩(wěn)定蛋白質的灌注工藝？

“當您需要一定量的蛋白質（例如抗體）時，連續(xù)工藝的生產力會降低商品成本，同時獲得更一致的產品質量。然而，這不是使用灌注的唯一原因。關鍵是，若你只有一個間歇補料平臺，那么設施僅限于生產穩(wěn)定的蛋白質。如果你有一個連續(xù)的平臺，那就可以生產不穩(wěn)定的重組蛋白或穩(wěn)定的分子，如單克隆抗體。在這方面，連續(xù)平臺更加靈活。在美國和歐盟，有時公司別無選擇，因為平臺是圍繞特定產品構建的，但在成長型市場中我們可以吸取這一教訓。我們沒有受到傳統(tǒng)基礎設施的限制，”周博士表示。

間歇補料培養(yǎng)與灌注：哪種方式更具挑戰(zhàn)性？

“從間歇補料操作轉換到灌注培養(yǎng)可能極其具有挑戰(zhàn)性，因為人們需要采用新的思維方式，學習新的技能。然而，衡量任何一種方法的復雜程度，實際上都是一個視角問題。我們不是在蘋果之間進行比較。如果你詢問多年來采用間歇補料工藝的同事，他們可能會認為灌注是復雜的，因為需要控制以保持狀態(tài)穩(wěn)定。但如果你問那些長期采用灌注工藝的同事，可能會得到另一種觀點。他們可能會指出，工藝狀態(tài)溫度后，無需擔心產品質量變化，也不需要頻繁轉換。間歇補料更具動態(tài)性，更難預測。細胞在這種培養(yǎng)工藝中會很快死亡培養(yǎng)性能曲線會因批次和規(guī)模而異。有了灌注培養(yǎng)，今天將更容易預測未來的狀況。藥明生物技術在60天或更長時間內獲得的培養(yǎng)物數(shù)據(jù)表明，它們具有高度的可重復性和一致性?！?/p>

連續(xù)生物工藝能否降低商品成本？

2016年在德國哥廷根舉行的“賽多利斯歐洲上下游論壇”期間，Andrew Sinclair（Biopharm Services 總裁兼創(chuàng)始人）觀察到，即使生物反應器尺寸減小，在轉換為灌注培養(yǎng)時，細胞培養(yǎng)基的使用和成本也會增加。我向周博士詢問，基于藥明生物技術的經驗，連續(xù)培養(yǎng)是否會降低商品成本。

“產品成本總是取決于生產工藝的生產率和滿足市場需求所需的蛋白質量。藥明生物技術能夠實現(xiàn)每天超過 2g/L 抗體的生產力，并且可以在較長時間內連續(xù)收獲。在間歇補料模式中很難實現(xiàn)這種生產率水平。通過間歇補料培養(yǎng)，你最終會達到極限水平。你幾乎不可能在不影響產品質量的情況下超過10-15g/L。”周博士答道。
“連續(xù)生物工藝可降低下游成本。如果把上游與捕獲步驟無縫集成，則可以避免許多細胞培養(yǎng)澄清的相關費用。以連續(xù)模式捕獲色譜，由于樹脂利用率更高，因此可顯著減少色譜柱尺寸（圖1）。由于要運行的循環(huán)次數(shù)增加，因而所需的樹脂更少，且現(xiàn)代蛋白A樹脂的壽命高達200個循環(huán)。這在生產臨床材料時特別有用，因為無需再購買和儲存大量樹脂，”他補充道。

中國的連續(xù)生物工藝

討論結束之際，我請周博士評價了中國連續(xù)生物制造的機遇和挑戰(zhàn)。

“患者給中國生物制藥行業(yè)的發(fā)展帶來了極大的壓力。大家都有智能手機，可以立即收到有關新型生物制劑最新監(jiān)管批準的消息，他們希望自己、朋友或家人能得到相同的藥品。業(yè)內人士迫于壓力積極推動行業(yè)向前發(fā)展，同時也受到了媒體和投資者的關注。但欲速則不達，不僅沒有做好充分的規(guī)劃，還會犯錯?！?/p>

“中國的生物技術產業(yè)不像美國那么成熟，美國已有30多年的發(fā)展歷史。中國批準的MAb不到15個，而在美國或其他發(fā)達國家已超過60個。但在不久的將來，你會看到更多的臨床用生物制劑。許多廠商已經配備了CMC軟件包，只等中國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準進入臨床試驗”，他告訴我。
“中國對高素質技術人才的需求量極大。很容易就會低估生物制劑生產工藝和運營設備開發(fā)所需的人才數(shù)量。企業(yè)必須考慮如何建立一個多學科團隊，不僅是在戰(zhàn)略層面，在執(zhí)行層面也要加強。投資高質量團隊勢必會產出高質量的產品?！?br/>“藥明生物技術就是這樣做的。它希望成為連續(xù)生物工藝領域的世界領導者，”周博士總結道。

灌注工藝發(fā)展與轉移

灌注工藝的發(fā)展需要很長時間，這是否會影響公司實現(xiàn)臨床用藥的速度？
“可能會影響，如果你必須要設計一個全新的平臺。如果已具備了人才和基礎構造的平臺，那么開發(fā)灌注工藝將很快。有了灌注平臺，就不必再做高水平的開發(fā)了。以較小規(guī)模（例如500L或1,000L）運行的好處是，可以減少最初的投資，更快地構件設施”
“您還可以應用麥當勞原則來提高產能。您可以在不同的地方構建更多相同設計的模塊，而不是構建一個很大的設施再向世界各地輸送產品。這種方式可以獲得更大的靈活性，”周博士表示。
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