強化和連續(xù)生物工藝之間有哪些區(qū)別？

G. Zijlstra 博士：完全連續(xù)的生物制造工藝是指相互連接的連續(xù)單元操作，不需要中間儲罐；而中間儲罐一般用于以保持中間產物的流量穩(wěn)定。

連續(xù)單元操作代表一種高度強化的工藝形式，相對于整體生產時間，停機時間很短。完全連續(xù)的生物生產工藝可以包括灌注式生物反應器、多個層析柱連續(xù)初純、僅隨捕獲以流穿模式進行連續(xù)的低pH病毒滅活、多層析柱連續(xù)層析中間純化、流穿模式膜層析精純、連續(xù)病毒過濾和最終超濾等步驟。K.B.Konstantinov和C. Cooney針對這一主題撰寫了一篇綜述。

一些公司正在采用雜合方式進行連續(xù)生物制造，如僅有上游或部分下游工藝采取連續(xù)模式運行。我看到有的公司將灌注生物反應器和批次純化工藝相結合，有的公司采用間歇補料生物反應器結合連續(xù)色譜捕獲步驟的操作。

強化工藝旨在優(yōu)化單元操作的生產效率。工程師可以使用更濃縮的工藝流或優(yōu)化工藝排產來減少停機時間。許多公司正在通過增加細胞密度來加強上游工藝。他們可以通過增加載量或者轉變成流穿模式來減少工藝時間的方式實現(xiàn)強化純化工藝。

強化工藝與連續(xù)工藝各具有哪些優(yōu)點？

G. Zijlstra 博士：強化和連續(xù)生物工藝均可用于提高生產率，減少設施占地面積并降低成本。

工程師可以不必完全實現(xiàn)連續(xù)工藝，就能強化工藝，以保持單元操作或整個工藝的批次性質。相對較短的批次循環(huán)具有更大的靈活性，這對多產品共線設施尤其適用。此外，批次定義很明確，公司可以保留其中間產品放行的傳統(tǒng)策略。在一定程度上，我們可以將濃縮間歇補料上游工藝和連續(xù)或強化的下游工藝相結合看做混合連續(xù)生物工藝強化的最終形式，以實現(xiàn)工藝強化并保留生產批次。

（但）連續(xù)上游生物工藝具有諸多益處，它可以使（表的目標）產品在生物反應器中的時間更短并且（穩(wěn)定的連續(xù)收獲）接近穩(wěn)態(tài)（連續(xù)）生產。這樣可以保持更好的產品質量、更少的變構體并減少產品降解的機會。連續(xù)下游工藝可能是最高產的工藝方案。通過采用逆流色譜技術，工程師可以很好地分離（目標）產物和與其很相似的異構體，這對于生物類似物藥的生產十分重要。

根據(jù)您的經驗，哪些工藝方案是業(yè)內最常采用的？

G. Zijlstra 博士：目前工藝強化和混合連續(xù)工藝占主導地位。公司正在采用領先的制造平臺技術實施工藝強化策略。例如，一些公司正在使用大體積高細胞密度的種子罐來減少生產級生物反應器接種之前的（種子鏈）預培養(yǎng)時間。其它公司正在使用灌注種子生物反應器，旨在以最大的工作細胞密度接種間歇補料生產式生物反應器。使用濃縮間歇補料工藝被越來越多地報道。

在下游工藝中，隨著適用于商業(yè)制造的新型多色譜柱層析設備的出現(xiàn)，連續(xù)捕獲步驟有望廣泛推進。易放大的膜吸附技術使大規(guī)模一次性流穿模式和結合-洗脫層析比以往更加可行。

大型制藥公司的先進生物工藝（開發(fā)）中心地完全連續(xù)工藝仍在開發(fā)階段。但我們遲早會在（商業(yè)化）生產中看到這些產品生產方式，以用于生產不穩(wěn)定的產品。

哪些公司在連續(xù)或強化生物工藝方面取得了成功？

G. Zijlstra 博士：許多大型制藥公司、合同生產機構和幾家較小的生物技術公司正在積極地開發(fā)強化和連續(xù)的生物工藝。賽諾菲-健贊、默克、Sandoz、拜耳、Shire、、安進、楊森和輝瑞等公司都報道采用了一定形式的強化或連續(xù)工藝。

產品管線品種多但現(xiàn)有已安裝的產能（資產）相對小的公司對開發(fā)這些概念十分感興趣。擁有大量已安裝設施的生產基地的公司通常對利用工藝強化理念提升其已有資產利用度更感興趣。

公司可以獲得哪些益處？

G. Zijlstra 博士：強化和連續(xù)工藝可以降低昂貴的生產設施投資成本，尤其是在公司可以協(xié)同地運用一次性使用技術性和強化工藝時，具有諸多益處。這些方法不僅可以提高不穩(wěn)定生物藥物的質量，還能更靈活地在同一設施中生產其它產品。最后，強化和連續(xù)的生物藥物生產可以只要較小的占地面積，就可以在全球范圍內運營很多一致的設施，更有利地實施本土化生產戰(zhàn)略。

為了實現(xiàn)連續(xù)或強化生物工藝，生物制藥工業(yè)界需要做出哪些可能地努力？

G. Zijlstra 博士：強化和多種形式的混合連續(xù)生物工藝已經可以立即實施?，F(xiàn)在，灌注種子生物反應器和濃縮型間歇補料生物反應器也可以采用。在下游工藝中，多層析柱捕獲和強化膜吸附層析色譜即將觸手可及。 ?

最重要的是，生物制藥工業(yè)需要可靠的供應合作伙伴，不僅要能夠提供穩(wěn)健的優(yōu)質產品和堅實的供應鏈，還要具備真正的工藝理解和工程能力，可以將工業(yè)級別的生物工藝需求轉化為交鑰匙工藝解決方案。

工藝開發(fā)和放大工具、工藝和設備設計、自動化概念、廠房布局、一次性設計等都是供應合作伙伴應提供的基本要素。 ?